Le Stresam (étifoxine) occupe une position particulière dans l’arsenal thérapeutique français des anxiolytiques. Contrairement aux benzodiazépines traditionnelles, cette molécule de la famille des benzoxazines présente un profil pharmacologique unique qui suscite autant l’intérêt que la controverse au sein de la communauté médicale. Avec plus de 40 années de commercialisation, ce médicament continue de faire débat, notamment depuis sa réévaluation par l’ANSM et son déremboursement partiel par l’Assurance maladie en 2021.
Les récentes modifications de son autorisation de mise sur le marché reflètent une prise de conscience accrue des risques hépatotoxiques et cutanés associés à son utilisation. Malgré ces préoccupations sécuritaires, de nombreux psychiatres et médecins généralistes continuent de prescrire l’étifoxine dans des situations cliniques spécifiques, arguant de son efficacité dans certains troubles anxieux et de son profil de dépendance favorable comparé aux benzodiazépines.
Composition pharmaceutique et mécanisme d’action de l’étifoxine
Structure moléculaire benzoxazine et propriétés pharmacocinétiques
L’étifoxine appartient à la classe chimique des benzoxazines, une famille structurellement distincte des benzodiazépines classiques. Sa formule chimique C17H17ClN2O2·HCl lui confère des propriétés pharmacocinétiques particulières qui expliquent en partie son profil thérapeutique unique. Le chlorhydrate d’étifoxine présente une biodisponibilité orale satisfaisante, avec une absorption gastro-intestinale rapide et complète.
La molécule ne se fixe pas significativement aux éléments figurés du sang, contrairement à de nombreux psychotropes, ce qui facilite sa distribution tissulaire. Son volume de distribution relativement important explique sa capacité à franchir efficacement la barrière hémato-encéphalique pour exercer ses effets anxiolytiques au niveau central.
Modulation des récepteurs GABA-A et canaux chlorure
Le mécanisme d’action de l’étifoxine repose sur une modulation allostérique positive des récepteurs GABA-A, mais selon une modalité différente de celle des benzodiazépines. Les études électrophysiologiques démontrent que l’étifoxine se lie préférentiellement aux sous-unités β2 et β3 des récepteurs GABA-A, créant un site de liaison distinct de celui des benzodiazépines classiques.
Cette spécificité de liaison explique pourquoi l’étifoxine conserve son efficacité chez certains patients développant une tolérance aux benzodiazépines. La modulation allostérique induite par l’étifoxine augmente la conductance chlorure des canaux ioniques associés aux récepteurs GABA-A, renforçant ainsi l’effet inhibiteur du GABA endogène.
Neurosteroidogenèse et synthèse d’alloprégnanolone
Un aspect particulièrement novateur du mécanisme d’action de l’étifoxine réside dans sa capacité à stimuler la neurosteroidogenèse endogène. La molécule active spécifiquement la protéine de translocation mitochondriale (TSPO), anciennement appelée récepteur périphérique aux benzodiazépines, présente dans les cellules gliales.
Cette activation entraîne une augmentation de la production cérébrale de neurostéroïdes, notamment l’alloprég
nanolone, un puissant modulateur allostérique positif des récepteurs GABA-A. En renforçant la synthèse de ces neurostéroïdes endogènes, l’étifoxine ne se contente pas d’agir sur un seul site récepteur, mais amplifie de manière plus globale la transmission GABAergique dans le cerveau.
Ce mécanisme indirect est particulièrement intéressant, car il pourrait expliquer à la fois la relative « douceur » clinique du Stresam et l’absence de phénomène de dépendance documenté dans les études précliniques. On peut l’imaginer comme un « amplificateur de fond » du système inhibiteur plutôt qu’un interrupteur brutal, ce qui rejoint les ressentis de nombreux patients décrivant un apaisement progressif plutôt qu’une sédation immédiate. Des travaux expérimentaux suggèrent également un possible rôle neuroprotecteur et modulateur de la réponse au stress, même si ces données restent encore exploratoires chez l’humain.
Biodisponibilité orale et métabolisme hépatique CYP450
Après administration orale, le chlorhydrate d’étifoxine est bien absorbé au niveau gastro-intestinal, avec des concentrations plasmatiques qui diminuent ensuite selon une cinétique triphasique. L’élimination se fait majoritairement par voie urinaire après métabolisation hépatique. Si la notice officielle ne détaille pas l’ensemble des isoenzymes impliquées, les données disponibles suggèrent une participation du système enzymatique hépatique de type CYP450, justifiant une prudence accrue en cas d’insuffisance hépatique ou de co-prescription de médicaments hépatotoxiques.
Fait important pour la pratique clinique : l’étifoxine traverse le placenta, ce qui soutient les recommandations de prudence pendant la grossesse. La demi-vie d’élimination relativement prolongée participe à un effet anxiolytique stable sur la journée, mais impose aussi de respecter la posologie maximale (3 à 4 gélules par jour) pour limiter l’accumulation, notamment chez le sujet âgé. Là encore, on voit que ce médicament, souvent perçu comme « léger », reste un psychotrope qui nécessite une évaluation médicale rigoureuse.
Indications thérapeutiques validées par l’ANSM
Manifestations psychosomatiques de l’anxiété généralisée
Officiellement, l’indication de l’étifoxine, telle que définie par l’ANSM, concerne les manifestations psychosomatiques de l’anxiété. Concrètement, il s’agit des symptômes physiques liés à un trouble anxieux généralisé : palpitations, tensions musculaires, troubles digestifs fonctionnels, oppression thoracique, sensations de « boule dans la gorge » ou dans l’estomac, sueurs, tremblements. Dans ce cadre, le Stresam est prescrit comme anxiolytique de fond, sur quelques semaines, pour diminuer cette hyperréactivité neurovégétative.
Les psychiatres soulignent que le médicament n’a pas vocation à traiter à lui seul un trouble anxieux généralisé sévère ou chronique. Il est plutôt positionné comme un outil parmi d’autres, en complément d’une prise en charge psychothérapeutique (TCC, thérapie de soutien, psychoéducation) et, si nécessaire, d’un antidépresseur ISRS ou IRSNa. Pour vous, patient ou proche, cela signifie qu’un traitement par Stresam devrait toujours s’inscrire dans un projet de soin global, et non se substituer durablement à un suivi psychologique.
Sevrage alcoolique et syndrome de manque éthylique
Dans la pratique, certains médecins ont longtemps utilisé l’étifoxine dans le cadre du syndrome de sevrage alcoolique léger à modéré, en particulier pour gérer l’anxiété, l’irritabilité et les troubles du sommeil qui accompagnent l’arrêt brutal de l’alcool. Toutefois, il est important de préciser que cette utilisation n’est pas une indication officielle de l’AMM et ne figure pas parmi les recommandations de première ligne pour le sevrage éthylique aigu, où les benzodiazépines restent la référence.
Pourquoi cette prudence ? D’une part, parce que la sécurité du Stresam dans ce contexte particulier n’a pas été évaluée par des essais cliniques de grande ampleur. D’autre part, parce que les patients ayant une consommation chronique d’alcool présentent déjà un risque augmenté d’atteinte hépatique, ce qui se conjugue défavorablement avec les rares mais possibles toxicités hépatiques de l’étifoxine. Si vous êtes concerné par un sevrage alcoolique, il est donc essentiel d’en parler avec votre médecin ou un addictologue plutôt que de vous auto-médicamenter avec du Stresam restant dans votre armoire à pharmacie.
Troubles adaptatifs avec composante anxieuse
Une autre situation clinique fréquemment évoquée par les praticiens est celle des troubles adaptatifs avec anxiété : choc émotionnel, licenciement, séparation, deuil, annonce d’une maladie chronique. Dans ces contextes, l’anxiété s’accompagne souvent de symptômes physiques intrusifs qui compliquent le fonctionnement quotidien et perturbent le sommeil. Plusieurs psychiatres rapportent utiliser l’étifoxine comme « béquille temporaire », sur quelques semaines, pour aider le patient à traverser cette période critique.
Les bénéfices recherchés sont un apaisement somatique, une réduction de l’hypervigilance et une amélioration de la qualité du sommeil, sans l’effet amnésiant ni la dépendance associés à certaines benzodiazépines. Mais ici encore, l’enjeu est de ne pas transformer ce traitement transitoire en solution de long terme. Le trouble adaptatif doit rester au centre du travail thérapeutique : soutien psychologique, réorganisation de vie, parfois arrêt de travail ciblé. Le médicament ne fait que « baisser le volume » de l’angoisse pour permettre ce travail.
Posologie adulte et ajustements selon l’âge
La posologie recommandée par le résumé des caractéristiques du produit (RCP) est de 3 à 4 gélules de 50 mg par jour, soit 150 à 200 mg quotidiens, répartis en 2 ou 3 prises. La durée de traitement conseillée va de quelques jours à quelques semaines, avec une durée maximale de prescription légale fixée à 12 semaines. Il n’est pas nécessaire d’augmenter systématiquement la dose d’emblée : de nombreux médecins débutent à 2 gélules par jour pour évaluer la tolérance, en particulier la somnolence, puis ajustent selon la réponse clinique.
Chez la personne âgée, la prudence est de mise. Les experts recommandent de démarrer à la dose la plus faible possible (1 à 2 gélules par jour) en raison du risque accru de chute lié à la torpeur et à la baisse de vigilance, notamment la nuit. Il n’existe pas de recommandation pédiatrique : le Stresam n’a pas d’AMM chez l’enfant et l’adolescent, et son utilisation dans ces populations n’est pas conseillée. Dans tous les cas, l’ajustement posologique doit se faire en concertation avec le médecin, sans auto-modification de la dose en fonction de l’anxiété du moment.
Évaluations cliniques et avis de psychiatres spécialistes
Études randomisées contrôlées versus lorazépam et bromazépam
Historiquement, l’efficacité du Stresam a été évaluée dans des essais randomisés contrôlés comparant l’étifoxine à des benzodiazépines de référence comme le lorazépam ou le bromazépam, chez des patients présentant des troubles anxieux. Ces études, menées principalement dans les années 80-90, ont montré une réduction significative des scores d’anxiété (tels que l’échelle de Hamilton) comparable à celle des benzodiazépines, avec une moindre sédation diurne rapportée dans le groupe étifoxine.
Cependant, ces travaux présentent plusieurs limites méthodologiques : effectifs modestes, durées de suivi souvent courtes (4 à 6 semaines), critères de jugement parfois hétérogènes. C’est d’ailleurs l’une des raisons pour lesquelles la HAS a jugé le service médical rendu de l’étifoxine « insuffisant » en 2020 pour un remboursement par la Sécurité sociale, estimant que le niveau de preuve n’était pas assez robuste face aux alternatives existantes mieux documentées. Pour le lecteur, cela ne signifie pas que le médicament est inefficace, mais que la qualité des données scientifiques disponibles reste jugée insuffisante par les autorités de santé.
Position du collège national de pharmacologie médicale
Le Collège National de Pharmacologie Médicale (CNPM) a, à plusieurs reprises, attiré l’attention sur la nécessité d’encadrer plus strictement la prescription de psychotropes dont le rapport bénéfice-risque est encore discuté. Dans ce contexte, l’étifoxine est souvent citée comme un anxiolytique atypique qui doit être réservé à des situations bien ciblées, après évaluation du terrain hépatique et cutané du patient.
Le message des pharmacologues est clair : la perception de « médicament doux » ou « naturel » (parfois véhiculée à tort dans certains discours grand public) est trompeuse. Comme tout médicament agissant sur le système nerveux central, le Stresam nécessite une prescription prudente, une information claire du patient sur les signes d’alerte (éruption cutanée, jaunisse, fatigue inhabituelle) et une réévaluation régulière de l’intérêt du traitement au-delà de quelques semaines. C’est dans ces conditions que son utilisation peut garder un sens clinique.
Retours d’expérience des centres hospitaliers universitaires
Dans les centres hospitaliers universitaires (CHU), l’usage de l’étifoxine varie fortement d’une équipe à l’autre. Certains services de psychiatrie l’utilisent encore ponctuellement, notamment chez des patients ayant mal toléré les benzodiazépines (somnolence excessive, désinhibition, troubles mnésiques) ou présentant un terrain à risque de dépendance. D’autres services, en revanche, l’ont quasiment abandonné au profit d’une combinaison de psychothérapie, d’antidépresseurs ISRS et de benzodiazépines à très court terme.
Les psychiatres hospitaliers qui continuent à recourir au Stresam mettent en avant son profil de dépendance a priori faible, confirmé par les études précliniques et l’absence de syndrome de sevrage documenté dans les essais. Mais ils insistent aussi sur la nécessité d’informer systématiquement les patients des rares effets indésirables graves possibles, et de rappeler que l’arrêt du traitement doit être anticipé et accompagné d’outils non médicamenteux (relaxation, TCC, hygiène de vie). On est loin d’un « cachet miracle », mais plus proche d’une option thérapeutique de niche, à manier avec discernement.
Comparaison efficacité-tolérance avec alprazolam et oxazépam
Dans la vie réelle, la comparaison la plus fréquente se fait avec l’alprazolam (Xanax) et l’oxazépam (Seresta), deux benzodiazépines largement prescrites. L’alprazolam se distingue par son action rapide et puissante sur l’anxiété aiguë, mais aussi par un risque de dépendance, de syndrome de sevrage et de désinhibition bien documentés. L’oxazépam, de son côté, est souvent préféré chez le sujet âgé ou en cas d’insuffisance hépatique modérée, en raison de son métabolisme différent.
Face à ces molécules, les psychiatres décrivent le Stresam comme moins sédatif, moins « coup de massue », mais aussi moins spectaculaire en termes de soulagement immédiat des crises d’angoisse. C’est un traitement de fond, pas un « pompe à angoisse » instantanée. Pour certains patients, ce profil est un avantage, notamment ceux qui craignent de « perdre le contrôle » avec les benzodiazépines. Pour d’autres, qui recherchent une action très rapide sur des attaques de panique intenses, il sera perçu comme insuffisant. La tolérance globale est jugée bonne, à l’exception des raretés hépatiques et cutanées déjà évoquées, qui imposent une vigilance structurée.
Contre-indications absolues et interactions médicamenteuses
Les contre-indications de l’étifoxine sont clairement listées dans sa notice et doivent être systématiquement passées en revue avant toute prescription. Sont ainsi contre-indiqués : les patients en état de choc, ceux présentant une insuffisance hépatique sévère, une insuffisance rénale sévère ou une myasthénie. Les antécédents d’hépatite ou de cytolyse hépatique sévère imputée à l’étifoxine, ainsi que les antécédents de réactions cutanées graves (syndrome de DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative généralisée) sous ce médicament, constituent également des contre-indications absolues.
Sur le plan des interactions, l’association avec l’alcool est déconseillée car elle potentialise la sédation et altère la vigilance, augmentant le risque d’accident de la route ou domestique. Le Stresam peut également majorer les effets d’autres dépresseurs du système nerveux central (opioïdes, benzodiazépines, hypnotiques, neuroleptiques, antihistaminiques H1 sédatifs, antidépresseurs sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène, thalidomide). En pratique, cela signifie que si vous prenez déjà l’un de ces traitements, votre médecin devra évaluer le rapport bénéfice-risque d’ajouter l’étifoxine et, le cas échéant, adapter les doses ou renforcer la surveillance.
Effets indésirables hépatotoxiques et monitoring biologique
Depuis la mise sur le marché de l’étifoxine, des cas très rares de cytolyse hépatique et d’hépatite ont été rapportés, survenant généralement entre 2 et 4 semaines après le début du traitement. Ces événements ont motivé une mise à jour de l’autorisation de mise sur le marché et un renforcement des mises en garde dans le RCP. Les symptômes d’alerte incluent une fatigue inhabituelle, des nausées ou vomissements, des douleurs abdominales, une jaunisse (jaunissement de la peau et des yeux) ou un prurit généralisé.
Chez les patients présentant des facteurs de risque de troubles hépatiques (âge avancé, antécédents d’hépatite virale, maladie hépatique connue, consommation excessive d’alcool), il est recommandé de réaliser un bilan hépatique (transaminases, bilirubine) avant l’instauration du traitement, puis environ un mois après. Ce monitoring biologique permet de détecter d’éventuelles anomalies asymptomatiques et d’interrompre le Stresam à temps. Là encore, on peut comparer le foie à un « filtre » qu’il ne faut pas saturer : si d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques sont déjà présents, le cumul de charges doit être soigneusement apprécié.
Recommandations de prescription et surveillance thérapeutique
En France, le Stresam est classé en liste I, avec une durée maximale de prescription de 12 semaines et une quantité délivrable limitée (4 semaines ou 30 jours par délivrance). Ces contraintes réglementaires reflètent la volonté des autorités de santé de limiter l’exposition prolongée et de favoriser des réévaluations régulières du traitement. D’un point de vue pratique, cela signifie que vous ne devriez pas « recycler » une vieille ordonnance ou prolonger le traitement sans nouvel avis médical.
Les bonnes pratiques de prescription insistent sur plusieurs points : débuter à la dose minimale efficace, informer le patient sur la durée prévisionnelle du traitement, planifier dès le départ la sortie progressive du médicament et mettre en parallèle des approches non pharmacologiques (psychothérapie, relaxation, activité physique adaptée, hygiène du sommeil). La surveillance repose sur l’évaluation clinique de l’anxiété, la recherche systématique de signes cutanés ou hépatiques, et, si besoin, des contrôles biologiques ciblés chez les patients à risque.
Enfin, les psychiatres rappellent que l’étifoxine ne doit jamais être considérée comme une solution autonome à un trouble anxieux ou dépressif. C’est un outil complémentaire, potentiellement intéressant chez certains profils de patients, mais qui doit s’inscrire dans un parcours de soins structuré. Si vous vous interrogez sur la pertinence du Stresam dans votre situation, le mieux reste d’en parler avec votre médecin traitant ou votre psychiatre, en abordant ouvertement vos attentes, vos craintes (notamment vis-à-vis de la dépendance) et vos antécédents médicaux, notamment hépatiques et allergiques.